Lyfjapeptíð

Lyfjapeptíð eru flokkur efnasambanda sem samanstendur af amínósýrum tengdum með peptíðtengjum, sem venjulega samanstanda af 2 til 50 amínósýrum, þróuð til notkunar sem lækningalyf. Þau falla á milli hefðbundinna lítilla sameinda efnalyfja (mólþunga<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), og eru mikilvægur flokkur lyfja.
 

Kjarnaeiginleikar og kostir:
1. Mikil sérhæfni og styrkleiki: Peptíðlyf geta sértækt bundist markmiðum (eins og viðtökum og ensímum) eins og náttúrulegum bindlum (eins og hormónum og frumulyfjum), þannig að þau hafa venjulega sterk lækningaáhrif og tiltölulega litlar aukaverkanir.
2. Gott öryggi: Peptíð umbrotna á endanum í amínósýrur í líkamanum, venjulega án uppsafnaðra eiturverkana, og umbrotsefnin eru skaðlaus.
3. Fjölbreytt hönnun: Með því að raða saman og sameina amínósýruraðir er hægt að hanna peptíð með ákveðna staðbundna uppbyggingu og virkni til að miða á „ekki eiturlyf“ markmið sem erfitt er fyrir hefðbundnar litlar sameindir að vinna á.
 

Helstu áskoranir:
1. Erfiðleikar við inntöku: Það brotnar auðveldlega niður af ensímum í meltingarvegi og erfitt að frásogast það í gegnum þarmavegginn.
2. Lélegur plasmastöðugleiki: vatnsrofs auðveldlega af próteasum í blóði, sem leiðir til stutts-helmingunartíma.
3. Lítið himnugegndræpi: Það er yfirleitt erfitt að komast í gegnum frumuhimnuna, þannig að hún virkar aðallega á skotmörk á yfirborði frumunnar (eins og GPCR, jónagöng).
Til að sigrast á þessum áskorunum notar lyfjaþróun oft aðferðir eins og efnafræðilegar breytingar (svo sem PEGylering, fitusýrukeðjubreyting, hringrás, innleiðing D-amínósýra), ný lyfjagjafakerfi (svo sem inndælingar, innöndunartæki, forðaplástrar) og þróun peptíðtengdra lyfja.
 

Helstu flokkar og dæmi um lyfjapeptíð
Nokkur þungavigtar- eða dæmigerð lyfjapeptíð flokkuð eftir lækningasviði:
1. Efnaskiptasjúkdómar sviði
Eitt af farsælustu sviðum peptíðlyfja.
·Glúkagon eins og peptíð-1 viðtakaörvi:
·Liraglútíð,semaglútíð, dúlaglútíð: Þetta eru GLP-1 hliðstæður sem virkja GLP-1 viðtaka til að stuðla að insúlínseytingu, hindra seytingu glúkagons, seinka magatæmingu og draga úr matarlyst á háðan hátt glúkósaþéttni. Það er notað til að meðhöndla sykursýki af tegund 2 og offitu. Simeglutide (viðskiptaheiti Wegovy/Ozempic) er nú eitt af mest virtu lyfinu.

Semaglútíð er langvirkur-, sértækur, samkeppnishæfur GLP-1R örvi sem getur farið í gegnum blóð-heilaþröskuldinn. Semaglútíð virkjar GLP-1R til að stuðla að insúlínseytingu, hamla magatæmingu og matarlyst, en eykur sjálfsát, hindrar oxunarálag og frumudauða. Semaglútíð stjórnar einnig starfsemi hvatbera og umbrotum fituefna (svo sem að draga úr de novo fituframleiðslu í lifur). Semaglútíð hefur virkni eins og að lækka blóðsykur, þyngdartap, taugavörn (svo sem að bæta hreyfivirkni í Parkinsons-sjúkdómslíkönum, draga úr alfa synuclein samloðun) og bæta fituhrörnun í lifur. Semaglútíð er hægt að nota við rannsóknir á taugahrörnunarsjúkdómum og lifrarsjúkdómum, svo sem

sykursýki af tegund 2, offita, Parkinsonsveiki, efnaskiptatengdur fitulifur (MASLD) og krabbamein.

In vitro rannsóknir
1. Anti A 25-35 skaðatilraun: Semaglútíð (1-100 nM; 24 klst.) jók marktækt lifunartíðni SH-SY5Y frumna, jók tjáningu á sjálfsátatengdum próteinum eins og LC3II, Atg7, Beclin-1 og P62, hamlaði Bclphagy-hemlun, hamlaði Bclphagy 2 og upphefur. apoptosis og verndar taugafrumur.
2. Flöguþekjukrabbamein í munni (OSCC) frumutilraun: Semaglútíð (5-40 μM; 48 klst.) skammtaháð hamlar fjölgun, flæði og innrás Cal27 og HSC4 frumna, uppreglur E-cadherin og lækkar boðleiðina P38 (PKincreased Vimentin) p-P38 tjáningu), og framkallar frumufrumu.
 

In vivo rannsóknir
Þegar dýratilraunir eru gerðar er hægt að velja inndælingu undir húð eða í kviðarhol.
Ígrædd æxlislíkan flöguþekjukrabbameins í munni (OSCC)
Semaglútíð (3 μ mól/kg; inndæling undir húð; 3 sinnum í viku; 3 vikur) hamlaði marktækt æxlisrúmmálsvöxt í nöktum músum flöguþekjukrabbameini (OSCC) xenograft líkani, niðurstýrðu útbreiðslumerkjum Ki67 og PCNA, uppstýrðu pro apoptotic prótein B clap og niðurstýrt prótein B clap-frumu og niðurstýrt æxli. apoptosis með því að virkja P38 MAPK ferlið.
Langvarandi MPTP framkallað Parkinsons sjúkdómslíkan
Semaglútíð (25 nmól/kg; inndæling í kviðarhol; Einu sinni á 2 daga fresti; 30 daga) bætti langvarandi MPTP framkallaða Parkinsonsveiki líkanið og hreyfitruflanir þess í músum, jók fjölda týrósín (TH) jákvæðra taugafrumna í substantia nigra, minnkaði alfa synuclein samloðun og lækkaði virkni NE4 merkja oxandi streitu.
Líkan af efnaskiptatruflunum tengdum fitulifrarsjúkdómum (MASLD).
Semaglútíð (25 μ g/kg/viku+100 μ g/kg/viku; Inndæling undir húð; Einu sinni í viku; Í efnaskiptatruflunum tengdum fitulifrarsjúkdómum (MASLD) líkani músa eftir 11 vikur, þyngd, blóðsykur og lifrarensím í sermi (ALT, AST, AP) minnkuðu, blóðfitusýring minnkaði, fitusýring minnkaði. Blöðrun lifrarfrumna var bætt, og de novo fituvaldandi merkjum Acaca og Scd1 var lækkað.
·Insúlín og hliðstæður þess:
· Aspartinsúlín, insúlíngreining og insúlín tegu: breyta náttúrulegu insúlíni með erfðatækni, breyta upphafstíma þess og verkunartíma og veita sveigjanlegri og stöðugri blóðsykursstjórnun fyrir sykursýkissjúklinga.

2. Á sviði æxlismeðferðar
· Peptíð viðtaka geislavirk meðferð:
·Lutetium-177 DOTATATE: Notað til meðferðar á taugainnkirtlaæxlum í meltingarvegi og brisi sem eru jákvæð fyrir sómatóstatínviðtaka. Peptíð (DOTATATE) þjóna sem „leiðsögukerfi“ sem miðar að æxlisfrumum og bera geislavirkar samsætur (lútetíum 177) sem „sprengjuodda“ til að drepa frumur.
· Frumueyðandi samtengd peptíð:
·Miqin peptíð: frumuveggspeptíð sem er hjúpað í lípósóm, notað til að meðhöndla beinsarkmein sem ekki er meinvörpuð, sem getur virkjað átfrumur til að ráðast á æxlið.
· Markviss lækningapeptíð:
·Kaffizomib: próteasómhemill (breytt tetrapeptidýl ketón) notaður til að meðhöndla mergæxli.
3. Hjarta- og æðasjúkdómasvið
· Natriuretic peptíð hliðstæða heila: Nasílíð: raðbrigða B--gerð natriuretic peptíð úr mönnum, notað til meðferðar í bláæð á bráðri vanhæfðri hjartabilun, getur víkkað út æðar, stuðlað að þvaglátum og dregið úr hjartaálagi.
· Blóðþynningarpeptíð: Bívalirúdín: beinn trombínhemill (20 amínósýrur) sem notaður er til segavarnarlyfja við kransæðaíhlutunarmeðferð í gegnum húð.
4. Bakteríudrepandi sviði
· Örverueyðandi peptíð eða peptíð sýklalyf:
·Daptomycin: hringlaga peptíð sýklalyf sem drepur Gram jákvæðar bakteríur, þar á meðal methicillin-ónæmar Staphylococcus aureus, með því að trufla himnugetu bakteríufrumna.
·Polymyxin B/E: peptíð sýklalyf sem er eitt af „síðasta varnarlínunni“ til að meðhöndla sýkingar af völdum fjöllyfja-ónæmra Gram neikvæðra baktería eins og Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa.
5. Innkirtla- og æxlunarsvið
· Gónadótrópín losandi hormóna hliðstæður:
·Leuprorelin og Goserelin: GnRH örvar. Langtímanotkun getur hamlað seytingu gónadótrópíns í heiladingli, sem er notað til að meðhöndla krabbamein í blöðruhálskirtli, brjóstakrabbameini, legslímubólgu og miðlægum kynþroska.
· Sómatóstatín hliðstæður:
·Oktreótíð og Lantreótíð: Notað til að stjórna einkennum æxlastækkunar og til að meðhöndla heilkenni sem tengjast æxlum í meltingarvegi, brisi, taugainnkirtla (eins og krabbameinsheilkenni).
6. Á sviði beinagrindarsjúkdóma
· Kalkkirtilshormóna hliðstæður:
·Teriparatid og Abalotide: eru brot af PTH eða skyld peptíðum þess sem geta stuðlað að beinmyndun og eru notuð til að meðhöndla alvarlega beinþynningu.
7. Greiningarhvarfefni
· Geislavirkt merkt peptíð:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Notað fyrir positron emission sneiðmyndatöku og staðsetningargreiningu á taugainnkirtlaæxlum sem tjá sómatóstatínviðtaka.

Lyfjapeptíð eru orðin ómissandi hluti af nútíma lyfjaþróun vegna mikillar sértækni þeirra, virkni og gott öryggi. Með hraðri þróun tækni eins og peptíð til inntöku, peptíðtengd lyf, tvívirk/fjölvirk peptíð og peptíðhönnun byggð á tölvum og gervigreind, verða umsóknarhorfur lyfjapeptíða enn víðtækari. Þau eru að vaxa úr „miðjuvegi“ milli lyfja með litlum sameindum og lífmakrósameinda yfir í almennan lyfjaflokk sem getur nákvæmlega miðað við eldfasta sjúkdóma og hefur einstaka lækningalega kosti.